Thérapeutiques

ThykamineMC

ThykamineMC est un médicament actif ayant un profil d’innocuité et d’efficacité confirmé lors de diverses études précliniques ciblant l’inflammation.

DERMATITE ATOPIQUE

Devonian  a terminé un essai clinique de phase 2 dans la dermatite atopique légère à modérée utilisant la ThykamineMC sous forme d’hydrogel. L’essai clinique de phase 2 était à double insu, randomisé et comparé au placebo conçu pour évaluer l’efficacité et l’innocuité de la crème ThykamineMC en monothérapie (0,05%, 0,1% et 0,25%) comparativement au placebo dans la clairance cutanée évaluée par l’Évaluation Globale de l’Investigateur (« IGA ») chez les patients adultes atteints de la dermatite atopique légère à modérée. L’efficacité et la sécurité ont été évaluées à chaque semaine, sur une période de traitement de quatre semaines (deux fois par jour). Un total de 162 patients, répartis sur plusieurs sites au Canada, ont été recrutés pour cette étude10.

Le ThykamineMC à 0,1% a démontré une amélioration significative du critère d’évaluation principal, à savoir la clairance cutanée (IGA) pour tous les délais mesurés (semaine 1: p = 0,006; semaine 2: p < 0,001; semaine 3: p < 0,001; semaine 4: p = 0,002) résultant par la démonstration d’un début rapide de l’effet thérapeutique.

Les taux de réussite déterminés par l’IGA à la semaine 4 étaient de 6,7% pour le placebo (crème véhicule), 19,0% pour la crème ThykamineMC 0,05% (p = 0,053 vs placebo), 30,8% pour le ThykamineMC 0,10% (p = 0,014 vs placebo) et 12,1% pour le ThykamineMC 0,25% (p = 0,461 vs placebo). Le taux de réussite par rapport au placebo de la crème ThykamineMC 0,1% a été non seulement atteint à la semaine 4 mais également à la semaine 3 (p = 0,04), démontrant la rapidité de l’effet thérapeutique. Ainsi, la crème ThykamineMC 0,10% a été retenue pour les essais de phase 3.

De plus, suivant le traitement au ThykamineMC, des différences statistiquement significatives, par rapport au placebo, dans les critères d’efficacité secondaires, à savoir la BSA, le prurite, de la Mesure de l’Eczéma Axée sur le Patient (MEAP) et de la mesure de la Qualité De Vie ont été obtenues.

Le traitement au ThykamineMC s’est avéré sûr et bien toléré tout au long de l’étude.

COLITE ULCÉREUSE

Devonian a mené un essai clinique de phase 2a en Allemagne. Il s’agissait d’une étude exploratoire randomisée, en double aveugle, en groupes parallèles, contrôlée par placebo, d’une durée de 2 semaines, portant sur l’innocuité et la tolérabilité du Thykamine™ administré en lavement rectal chez des patients atteints de colite ulcéreuse active légère à modérée. L’efficacité a également été étudiée par la mesure du score Mayo modifié et la mesure de différents biomarqueurs de l’inflammation.

Les conclusions de cette courte étude de 2 semaines se résument de la façon suivante : L’objectif principal de l’étude a été atteint. L’administration de doses de 250 mg, 500 mg et 1 000 mg de ThykamineMC  sous lavement rectal une fois par jour était sûre et bien tolérée chez les sujets présentant une colite ulcéreuse distale évolutive d’intensité légère à modérée. Au 14e jour de traitement (point de contrôle de l’efficacité), le groupe ayant reçu le lavement rectal ThykamineMC à raison de 250 mg a affiché une baisse statistiquement significative (p<0,05) par rapport aux valeurs de départ, comparativement au groupe placebo, du sous indice de base moyen lié aux saignements rectaux.

Parmi les biomarqueurs, il y avait une réduction statistiquement significative dans les niveaux de lactoferrine fécale (FL), un biomarqueur avec une haute spécificité et la sensibilité pour détecter l’inflammation intestinale, du facteur de croissance transformant bêta (TGF-b) et de l’apoptosome sérique M-30.

Les résultats objectifs de preuve d’activité liés aux biomarqueurs et les résultats d’évaluation clinique tirés de l’étude clinique réunis ont démontré l’action biologique du lavement rectal ThykamineMC chez les patients atteints de colite ulcéreuse distale évolutive légère à modérée et ce sur une courte durée de traitement.

SYNDROME DES MAINS ET DES PIEDS ASSOCIÉ À LA CHIMIOTHÉRAPIE

Le syndrome mains-pieds (SMP), également appelé érythrodysesthésie palmoplantaire ou érythème acral, est un effet indésirable bien documenté de nombreux agents chimiothérapeutiques 1,2,3,4,5. Les manifestations caractéristiques prédominantes comprennent l’érythème, la dysesthésie, la douleur, la fissuration et la desquamation. Les causes les plus fréquentes sont la doxorubicine liposomale pégylée (PLD), la capécitabine et le 5-fluorouracile (FU), la cytarabine et le docétaxel. Les nouveaux inhibiteurs multikinases ciblés (MKI) tels que le sorafénib, le sunitinib, l’axitinib, le pazopanib, le régorafénib et le vémurafénib provoquent également une réaction impliquant les mains et les pieds. L’incidence du SMP varie selon l’agent causal. La PLD et la capécitabine ont l’incidence de SMP rapportée la plus élevée à 40 % à 50 % et à 50 % à 60 %, respectivement. Les MKI sorafenib et sunitinib provoquent un SMP chez 10 % à 28 % et chez 10 % à 62 % des patients, respectivement. De plus, certaines combinaisons chimiothérapeutiques peuvent augmenter le risque de SHF. Le risque de développer un SMP semble être dose-dépendant. Les formulations médicamenteuses qui prolongent les taux sériques de médicament ou qui concentrent le médicament sur les sites affectés ont des taux plus élevés. Le retrait ou la réduction de la dose du médicament en cause entraîne généralement une amélioration des symptômes.

La pathogénie du SMP est mal comprise. Il a été proposé que la prédilection du SMP pour les paumes et la plante des pieds pourrait être le résultat d’une accumulation de médicament dans les canaux eccrines dans ces zones2,5. L’inflammation médiée par les espèces réactives de l’oxygène (ROS) et l’apoptose ont été identifiées comme étant un facteur crucial dans le développement de HFS 6,7,8. Ces ROS ont induit la libération de chimiokines et de cytokines inflammatoires à partir des kératinocytes qui induisent l’apoptose de ces cellules ainsi qu’une chimiotaxie positive dans les vaisseaux sanguins6.

Stade de développement: Devonian développe actuellement une formulation spécifique qui inclurait Thykamine™ comme ingrédient actif principal.

RADIODERMATITE ASSOCIÉE A LA RADIOTHÉRAPIE

La radiodermatite (dermatite radique) est un effet secondaire important des rayonnements ionisants délivrés à la peau pendant le traitement du cancer ainsi qu’à la suite d’attaques et de catastrophes nucléaires. Les radiodermatites ont été classées en trois niveaux ; grade 1 (érythème léger), grade 2 (desquamation sèche) et grade 3 (desquamation humide sévère).

Les données internationales indiquent que 50 % des patients diagnostiqués avec un cancer recevront une certaine forme de radiothérapie. La radiodermite concerne environ 95 % de tous les patients cancéreux recevant une radiothérapie9. Elle est particulièrement problématique dans les cancers du sein, du périnée et de la tête et du cou. Ces réactions cutanées aux radiations entraînent une myriade de complications, notamment des retards ou des interruptions de traitement, une diminution de l’attrait esthétique et une qualité de vie réduite.

Stade de développement : Devonian développe actuellement une formulation spécifique qui inclurait Thykamine™ comme ingrédient actif principal.

REFERENCES

  1. Kwakman JM, Elshot YS, Punt CJA, and Koopman M. Management of cytotoxic chemotherapy-induced hand-foot syndrome. Oncology Reviews; volume 14:442, 57-73, 2020.
    Lien : https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7232019/
  2. Nikolaou V, Syrigos K and Saif MW. Incidence and implications of chemotherapy related hand-foot syndrome. Expert Opinion on Drug Safety, Vol. 15, No. 12, 1625–1633, 2016
    Lien :  https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27718746/
  3. Nagore E, Insa A and Sanmartín O. Antineoplastic Therapy–Induced Palmar Plantar Erythrodysesthesia (‘Hand-Foot’) Syndrome : Incidence, Recognition and Management. Am J Clin Dermatol 2000 Jul-Aug; 1 (4): 225-234.
    Lien : https://www.researchgate.net/publication/11653025_Antineoplastic_therapy-induced_palmar_plantar_erythrodysesthesia_’hand-foot’_syndrome_Incidence_recognition_and_management
  4. Son H-S, Lee WY, Lee W-S, Yun SH, and Chun H-K. Compliance and Effective Management of the Hand-Foot Syndrome in Colon Cancer Patients Receiving Capecitabine as Adjuvant Chemotherapy. Yonsei Med J 50(6): 796-802, 2009.
    Lien : https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2796406/
  5. Miller KK, Gorcey L, and McLellan BN. Chemotherapy-induced hand-foot syndrome and nail changes: A review of clinical presentation, etiology, pathogenesis, and management. J  Am Acad Dermatol,Vol 71, Number 4, 787-794, 2014.
    Lien : https://www.jaad.org/article/S0190-9622(14)01246-8/fulltext
  6. Yokomichi N, Nagasawa T, Coler-Reilly A,  Suzuki H et al. Pathogenesis of Hand-Foot Syndrome induced by PEG-modified liposomal Doxorubicin. Human Cell volume 26, 8–18, 2013.
    Lien : https://www.researchgate.net/publication/235405956_Pathogenesis_of_Hand-Foot_Syndrome_induced_by_PEG-modified_liposomal_Doxorubicin
  7. Patzelt a, Zastrow L, Darvin ME, et al. Detection of free radical formation in human skin upon systemic application of chemotherapeutics. J of Clinical Oncology, vol 31.15_suppl.e20689, 2013.
    Lien : https://www.researchgate.net/publication/339894073_Detection_of_free_radical_formation_in_human_skin_upon_systemic_application_of_chemotherapeutics
  8. Hu X, Dong M, Liang X, Liu Z and Li Q. Reactive Oxygen Species-Mediated Inflammation and Apoptosis in Hand-Foot Syndrome Induced by PEGylated Liposomal Doxorubicin. International Journal of Nanomedicine, 16 471–480, 2021.
    Lien : https://www.researchgate.net/publication/348566921_Reactive_Oxygen_Species-Mediated_Inflammation_and_Apoptosis_in_Hand-Foot_Syndrome_Induced_by_PEGylated_Liposomal_Doxorubicin
  9. Singh M., Alavi A., Wong R., Akita S. Radiodermatitis: A Review of Our Current Understanding. Am J Clin Dermatol 17:277–292, 2016.
    Lien : https://link.springer.com/article/10.1007/s40257-016-0186-4
  10. Charles Lynde, Yves Poulin, Jerry Tan, Mark Lomaga, Wei-Jing Loo, Diane Carbonneau, Isabelle Delorme, Doria Grimard, John Sampalis. Phase 2 Trial of Topical Thykamine in Adults With Mild to Moderate Atopic Dermatitis. J Drugs Dermatol 2022 Oct 1;21(10):1091-1097.
    Lien : https://jddonline.com/articles/phase-2-trial-of-topical-thykamine-in-adults-with-mild-to-moderate-atopic-dermatitis-S1545961622P1091X/

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