Produits thérapeutiques
ThykamineMC
ThykamineMC constitue un candidat-médicament de premier plan dont les profils d’innocuité et d’efficacité ont été démontrés dans de nombreuses études précliniques et cliniques axées sur les mécanismes inflammatoires.
Dermatite atopique
Devonian a achevé une étude clinique de phase II sur la dermatite atopique légère à modérée, utilisant ThykamineMC sous forme de crème. L’étude de phase II était une étude menée à double insu, à répartition aléatoire et contrôlée par placebo, visant à évaluer l’efficacité et l’innocuité de la crème ThykamineMC en monothérapie (0,05 %, 0,1 % et 0,25 %) comparativement au placebo, en ce qui concerne la clarté de la peau, telle qu’évaluée par le score IGA (Évaluation globale de l’investigateur), chez des patients adultes atteints de dermatite atopique légère à modérée. L’efficacité et l’innocuité ont été évaluées chaque semaine pendant une période de traitement de quatre semaines, avec deux applications par jour. Un total de 162 patients, répartis dans plusieurs centres au Canada, ont été recrutés pour cette étude.
Comparativement au placebo, ThykamineMC à 0,1 % a démontré une amélioration significative du critère principal d’évaluation, c’est-à-dire la clarté de la peau (IGA), à toutes les échéances mesurées :
- Semaine 1 : p = 0,006
- Semaine 2 : p < 0,001
- Semaine 3 : p < 0,001
- Semaine 4 : p = 0,002
Ces résultats démontrent une apparition rapide de l’effet thérapeutique.
Les taux de réussite selon l’IGA à la semaine 4 étaient de :
- 6,7 % pour le placebo (crème véhicule)
- 19,0 % pour la crème ThykamineMC à 0,05 % (p = 0,053 p/r au placebo)
- 30,8 % pour la crème ThykamineMC à 0,10 % (p = 0,014 p/r au placebo)
- 12,1 % pour la crème ThykamineMC à 0,25 % (p = 0,461 p/r au placebo)
Le taux de réussite de la crème ThykamineMC 0,1 % comparativement au placebo a été atteint non seulement à la semaine 4, mais aussi à la semaine 3 (p = 0,04), indiquant un début rapide de l’effet thérapeutique. Ainsi, la crème ThykamineMC à 0,10 % a été retenue pour les essais de phase 3.
De plus, ThykamineMC a obtenu des différences statistiquement significatives par rapport au placebo dans ses principaux critères secondaires d’efficacité, à savoir la surface corporelle atteinte (SC), le prurit, le score POEM, et la qualité de vie.
ThykamineMC s’est révélé sûr et bien toléré pendant l’étude.
les kératinocytes, entraînant leur apoptose ainsi qu’une chimiotaxie positive dans les vaisseaux sanguins⁶.
Stade de développement : Devonian développe actuellement une formulation spécifique dont le principal ingrédient actif est ThykamineMC.
Maladie stéatosique hépatique associée à une dysfonction métabolique (MASLD)
La maladie stéatosique hépatique associée à une dysfonction métabolique (MASLD) regroupe un ensemble de troubles hépatiques caractérisés par une accumulation excessive de graisse dans le foie (stéatose hépatique), en présence d’au moins un facteur de risque cardiométabolique, tel que l’obésité, le diabète de type 2, l’hypertension artérielle ou la dyslipidémie. Elle inclut la stéatose simple, mais peut évoluer vers une stéato-hépatite associée à une dysfonction métabolique (MASH) — anciennement appelée stéato-hépatite non alcoolique (NASH) —, la fibrose, la cirrhose et le carcinome hépatocellulaire (CHC).
Les critères histologiques de diagnostic de la MASH comprennent la stéatose, l’inflammation lobulaire et les lésions des hépatocytes (souvent sous forme de ballonisation cellulaire). Bien que la MASH puisse être identifiable histologiquement, l’absence de symptômes clairs et le manque de sensibilisation du public font qu’il reste souvent non diagnostiqué. Chez les adultes aux États-Unis, la prévalence de la MASH était estimée à 5,8 % en 2020 et devrait atteindre 7,9 % d’ici 2050.
Une étude a examiné les effets de ThykamineMC sur la progression de la maladie hépatique dans le modèle murin STAM, largement utilisé pour étudier la MASH et la fibrose. Dans ce modèle, des souris diabétiques recevant un régime riche en graisses développent rapidement une stéatose hépatique due à l’inflammation et à l’accumulation de lipides dans le foie. Resmétirom, le premier médicament approuvé par la FDA américaine pour la prise en charge de la MASH, a été utilisé comme contrôle positif à une dose orale de 3,0 mg/kg une fois par jour pendant trois semaines.
ThykamineMC, administré par voie orale à des doses de 0,5 mg/kg, 5,0 mg/kg et 50,0 mg/kg une fois par jour pendant trois semaines, a montré un effet hépatoprotecteur, empêchant la progression de la maladie hépatique comparativement au groupe témoin (véhicule). Plus précisément, le traitement par ThykamineMC a entraîné une réduction significative du score d’activité NAFLD (NAS), une mesure composite de la stéatose hépatique incluant la stéatose, l’inflammation et la ballonisation des hépatocytes.
Le marqueur α-SMA, utilisé pour évaluer la fibrose hépatique, a également été significativement diminué. Le traitement par ThykamineMC a réduit l’expression du collagène de type I, du collagène de type III, de F4/F80, de Ly-6G, ainsi que du MARCO (récepteur macrophagique à structure collagénique). Les effets observés sur ces marqueurs étaient comparables à ceux du Resmétirom. Globalement, la progression de la fibrose hépatique a été ralentie par le traitement au ThykamineMC.
Ces données démontrent une preuve de concept prometteuse des effets anti-inflammatoires et antifibrotiques du ThykamineMC dans la MASH.
Étape de développement : Travaux précliniques différenciants en cours
Œsophagite à éosinophiles
Le syndrome main-pied (SMP), également appelé érythrodysesthésie palmo-plantaire ou érythème acral, est un effet indésirable bien documenté de nombreux agents chimiothérapeutiques1,2,3,4,5. Les manifestations cliniques les plus courantes comprennent un érythème, une dysesthésie, des douleurs, des fissures et une desquamation.
Les principales molécules en cause sont la doxorubicine liposomale pégylée (PLD), la capécitabine, le 5-fluorouracile (5-FU), la cytarabine et le docétaxel. De plus, certains inhibiteurs multikinases ciblés (IMK) de nouvelle génération, tels que le sorafénib, le sunifénib, l’axitinib, le pazopanib, le régorafénib et le vémurafénib, peuvent également provoquer des réactions au niveau des mains et des pieds.
L’incidence du SMP varie selon l’agent causal :
- La PLD et la capécitabine présentent les taux les plus élevés, atteignant 40 à 50 % et 50 à 60 %, respectivement.
- Les IMK, tels que le sorafénib et le sunifénib, provoquent un SMP chez 10 à 28 % et 10 à 62 % des patients, respectivement.
Certaines combinaisons chimiothérapeutiques peuvent également augmenter le risque de survenue du syndrome. Le risque de SMP est dose-dépendant : les formulations qui prolongent la concentration sérique du médicament ou favorisent son accumulation dans les zones touchées entraînent des taux plus élevés. En général, l’arrêt ou la réduction de la dose du médicament en cause permet une amélioration des symptômes.
La pathogénie du SMP demeure mal comprise. Il a été suggéré que la prédilection du syndrome pour les paumes et les plantes des pieds pourrait résulter d’une accumulation du médicament dans les canaux eccrines de ces régions²⁵. L’inflammation et l’apoptose médiées par les espèces réactives de l’oxygène (ROS) constituent un facteur clé dans le développement du syndrome6,7,8. Ces ROS induisent la libération de chimiokines et de cytokines inflammatoires par les kératinocytes, entraînant leur apoptose ainsi qu’une chimiotaxie positive dans les vaisseaux sanguins⁶.
Stade de développement: Devonian développe actuellement une formulation spécifique dont le principal ingrédient actif est ThykamineMC.
Colite ulcéreuse
La société a mené une étude clinique de phase IIa en Allemagne. Il s’agissait d’une étude exploratoire, à répartition aléatoire menée à double insu, avec groupes parallèles, à doses multiples et contrôlée par placebo, d’une durée de deux semaines, visant à évaluer l’innocuité et la tolérabilité de ThykamineMC, administré sous forme d’énème rectal, chez des patients atteints de colite ulcéreuse active légère à modérée. L’efficacité a également été évaluée à l’aide du score de Mayo modifié et de divers biomarqueurs de l’inflammation.
L’objectif principal de l’étude a été atteint. L’administration quotidienne de doses de 250 mg, 500 mg et 1 000 mg de ThykamineMC sous forme d’énème rectal s’est révélée sûre et bien tolérée chez les sujets atteints de rectocolite ulcéreuse distale active légère à modérée. Une réduction statistiquement significative (p < 0,05) du sous-score de saignement rectal du score de Mayo modifié — symptôme cardinal de la maladie — a été observée pour la dose de 250 mg de ThykamineMC comparativement au placebo à la fin du traitement (jour 14).
Parmi les biomarqueurs évalués, on a observé des diminutions statistiquement significatives des taux de lactoferrine fécale (LF) — biomarqueur hautement spécifique et sensible pour la détection de l’inflammation intestinale — ainsi que du facteur de croissance transformant bêta (TGF-β) et du complexe apoptosique sérique M-30.
Ces résultats objectifs, fondés sur les réductions de biomarqueurs et les évaluations cliniques, démontrent l’activité biologique de ThykamineMC administré par énème rectal chez les patients atteints de rectocolite ulcéreuse distale active légère à modérée, et ce, après une très courte durée de traitement.
Radiodermite associée à la radiothérapie
La radiodermite (ou dermatite radiologique) constitue un effet secondaire important de l’exposition de la peau aux rayonnements ionisants utilisés lors des traitements contre le cancer, ainsi que des attaques ou accidents nucléaires.
La radiodermite est classée en trois niveaux de gravité :
- Grade 1 : érythème léger
- Grade 2 : desquamation sèche
- Grade 3 : desquamation humide sévère
Les données internationales indiquent que 50 % des patients atteints de cancer reçoivent une forme de radiothérapie, et que la radiodermite touche environ 95 % d’entre eux.
Elle est particulièrement fréquente dans les cancers du sein, du périnée, ainsi que des régions de la tête et du cou.
Ces réactions cutanées liées à la radiation entraînent de nombreuses complications, notamment des retards ou interruptions de traitement, une altération esthétique et une diminution de la qualité de vie.
Stade de développement: Devonian développe actuellement une formulation spécifique dont le principal ingrédient actif est ThykamineMC.
Références
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